Resident Evil: Vendetta bắt đầu khi Chris Redfield, Leon Scoot Kennedy và Rebecca Chambers đồng loạt đến New York để đối phó với mối đe dọa của cuộc tấn công sinh học đầy kinh hoàng. Trong khi thành phố chìm trong biển zombie và sinh vật đột biến khủng khiếp, ba người hùng phải đối mặt với công cuộc ngăn cản âm mưu đen tối do Glenn Arias dàn dựng để phá hủy mọi sinh vật sống ở thành phố lớn nhất Hoa Kỳ. Trận đấu giữa sự sống và cái chết cũng như sự đối đầu giữa ác và thiện chỉ mới bắt đầu, khi họ phải chiến đấu không chỉ vì sự tồn vong của bản thân mình, mà còn vì sự an toàn của toàn bộ cộng đồng.