Phim "Tay Sát Thủ" xoay quanh cuộc sống đầy biến động của Jack, một tay sát thủ giỏi giang do George Clooney thể hiện, luôn sống một cuộc đời cô đơn và phiêu lưu. Để tránh sự chú ý của công lực, anh phải lẩn trốn tại một ngôi làng hẻo lánh ở Ý, chuẩn bị cho một nhiệm vụ mới sau khi công việc tại Thuỵ Điển trở nên nguy hiểm. Jack, sau khi quyết định sẽ giã từ cuộc sống của sát thủ sau nhiệm vụ cuối cùng, bất ngờ phải đối mặt với một loạt những tình huống khó lường khi anh gặp gỡ linh mục Benedetto và đắm chìm trong tình cảm với Clara, một cô gái xinh đẹp tại ngôi làng.
