Sau khi tên tội phạm Shredder trốn thoát, hắn không ngần ngại gia nhập lực lượng với nhà khoa học điên Baxter Stockman và hai tên tay sai ngu ngốc Bebop và Rocksteady, những kẻ đầy mưu mô và lợi dụng. Họ cùng nhau thâm nhập vào kế hoạch độc ác để chiếm đoạt thế giới, khiến cho thế giới rơi vào tình trạng hoảng loạn và bất ổn. Trong khi đó, các ninja rùa đã sẵn sàng bắt Shredder cùng đồng bọn thì họ bất ngờ phát hiện ra một thế lực ác nhân khác đang nổi lên, có tên Krang, nguy hiểm hơn và đầy quyết tâm hơn Shredder. Cuộc chiến chống lại thế lực tà ác ngày càng trở nên khốc liệt và khó lường hơn bao giờ hết, liệu các ninja rùa có thể đứng lên và ngăn chặn mối đe dọa này trước khi quá muộn?