Sau khi John Rambo quy ẩn về miền Bắc Thái Lan, anh ta tự do sống cuộc sống yên bình giữa những dãy núi và rừng rậm. Tuy nhiên, cuộc sống của anh bị xáo trộn khi một nhóm những người hùng của tổ chức đấu tranh cho quyền con người tìm đến và yêu cầu sự giúp đỡ của anh để cung cấp thuốc men đến Burma. Khi biết rằng những người làm việc từ thiện này đã bị bắt bởi quân đội của Burma, Rambo không ngần ngại đồng ý giúp đỡ. Anh ta nhanh chóng lên kế hoạch và tự tay tấn công vào lãnh địa địch để cứu họ, không màng đến nguy hiểm hay số lượng quân lính đông đảo. Một cuộc phiêu lưu đầy gian nan và đầy cam go đã bắt đầu, với mục tiêu đơn giản nhưng không hề dễ dàng: giải cứu những người vô tội khỏi bàn tay của kẻ thù tàn ác.
